貧血分為多種類(lèi)型，包括缺鐵性貧血、再生障礙性貧血、地中海貧血等，其中鐵缺乏引起的缺鐵性貧血（iron deficiency anemia，IDA）最為常見(jiàn),據世界衛生組織（World Health Organization，WHO）報告，在兒童及孕婦等主要貧血人群中，IDA發(fā)病率高于50%[1]。貧血會(huì )增加婦女、兒童的死亡率及患病率，影響兒童的認知發(fā)育，造成勞動(dòng)能力下降等。
IDA以口服鐵劑治療為主，如不能耐受口服鐵劑、依從性差或口服鐵劑治療效果不佳，需采用靜脈鐵劑治療。
盡管臨床上能夠計算出患者所需的補鐵量，但如何將鐵安全且迅速地輸送到患者體內仍是一大挑戰。鐵在人體內的轉運過(guò)程中，如果靜脈鐵劑不穩定，就會(huì )出現游離鐵，包括磷酸鹽結合鐵，檸檬酸結合鐵，白蛋白結合鐵，乙酰膽堿結合鐵等。游離鐵會(huì )增加多種不良反應風(fēng)險，比如心血管風(fēng)險、感染風(fēng)險、輸液反應風(fēng)險以及其他疾病等。因此，游離鐵是評估靜脈鐵劑安全性的重要指標。
隨著(zhù)醫藥技術(shù)不斷發(fā)展，靜脈鐵劑也在不斷變革，目前已有三代靜脈鐵劑。
第二代靜脈鐵劑的外殼所含的多糖單位較少，分子更小使免疫原性較低，發(fā)生不良事件風(fēng)險也更低。但由于支鏈結構及碳水化合物與鐵的結合不穩定，依然有部分游離鐵容易被釋放，產(chǎn)生氧化應激，增加心血管及感染和多器官損傷等嚴重不良反應的發(fā)生風(fēng)險。因此，在臨床應用中并不能單次大劑量輸注，導致對鐵需求量較大的患者，需要在數天甚至數周內重復補鐵，如蔗糖鐵注射液。
第三代靜脈鐵劑改進(jìn)了碳水化合物外殼與鐵結合的結構，穩定性更高，游離鐵釋放更少，免疫原性更低，可在短時(shí)間內給予更高劑量，如羧基麥芽糖鐵注射液[2]。
一 靜脈鐵劑BE的法規要求
靜脈鐵劑主要是為了補充人體內的儲存鐵量，注射后短期內人血清內蓄積大量的藥物鐵。之后注射的藥物鐵通過(guò)網(wǎng)狀內皮系統中巨噬細胞的胞吞被機體攝取，利用溶酶體的酸性還原環(huán)境，促使鐵從復合物中解離出來(lái)，鐵與鐵蛋白結合暫時(shí)存儲在巨噬細胞內，形成儲存鐵。當機體需要鐵時(shí)，這些儲存鐵以二價(jià)鐵的形式，通過(guò)膜鐵轉運蛋白轉運到巨噬細胞外，氧化為三價(jià)鐵，并與轉鐵蛋白結合形成結合鐵轉運至骨髓或肝臟，發(fā)揮作用。若藥物鐵不穩定，被巨噬細胞攝取前則會(huì )在血清中釋放出游離鐵。
因此，在注射鐵劑后，血清內可以檢測到藥物鐵、結合鐵和游離鐵三種鐵的存在形式。三種形式的鐵量加起來(lái)被稱(chēng)為總鐵。
（1）分析測試要求：不同國家和地區有所差異。以蔗糖鐵注射液為例，FDA認為原型藥物是體現制劑差異最敏感的成分，因此首選是測定血清中藥物鐵的濃度。只有當藥物鐵濃度無(wú)法被直接測定時(shí)，可以通過(guò)總鐵減去結合鐵的方式估算藥物鐵濃度。EMA則要求血清中的總鐵和轉鐵蛋白結合鐵分別生物等效。
（2）受試者入組要求：由于二代鐵單次輸注鐵量較小，所以蔗糖鐵等二代靜脈鐵劑可以納入健康受試者進(jìn)行試驗。而三代鐵單次輸注量大，健康人使用風(fēng)險高，因此需要納入缺鐵性貧血患者進(jìn)行試驗?？傮w而言，三代鐵劑BE難度大于二代鐵劑。
二 靜脈鐵劑BE難點(diǎn)
1.臨床操作難度大
靜脈鐵劑一般以緩慢注射的方式經(jīng)靜脈給藥，輸注時(shí)間在5-10分鐘。注射劑在體內呈零級吸收，因此靜脈鐵劑達峰時(shí)間一般在10-15分鐘。輸注速度會(huì )顯著(zhù)影響到鐵劑在體內的吸收和分布速度，導致BE不等效。在BE試驗過(guò)程中，如何控制輸注藥量和輸注速度的一致性是BE等效的關(guān)鍵難點(diǎn)。
2.分析檢測難度大
靜脈輸注鐵劑后，人血清內存在藥物鐵、結合鐵、游離鐵等多種形式，如何將幾種形式的鐵從基質(zhì)中分離并準確測定，是分析測試階段的關(guān)鍵問(wèn)題。另外，鐵元素在自然界中普遍存在，因此試驗耗材、儀器管道的基質(zhì)效應也會(huì )影響試驗結果。
3.安全性風(fēng)險高
靜脈鐵劑存在較強的免疫原性，可能引起具有潛在致命風(fēng)險的過(guò)敏反應或過(guò)敏樣反應。本品輸注速度過(guò)快時(shí)可能引發(fā)嚴重的低血壓甚至休克。因此在受試者篩選階段，需辨別合適的受試者人群入組，將風(fēng)險前置并消除。
4.受試者入組難度大
三代靜脈鐵劑需入組缺鐵性貧血患者，相比健康受試者而言更難入組，難以一批次完成試驗。
三 晶易靜脈鐵劑BE優(yōu)勢
截至目前，晶易醫藥完成了蔗糖鐵注射液、羧基麥芽糖鐵注射液等多個(gè)靜脈鐵劑BE項目，已掌握靜脈鐵劑BE試驗的關(guān)鍵要點(diǎn)，制定了完善的缺鐵性貧血患者招募策略、患者管理、輸注給藥、受試者AE風(fēng)險控制等一系列SOP，且具有科學(xué)完整的分析方法，可大大降低非制劑因素帶來(lái)的BE風(fēng)險。
