透皮貼劑人體生物等效性試驗

  透皮給藥系統（transdermal drug delivery systems，TDDS）起源于美國，1979年FDA批準上市首個(gè)透皮貼劑為：由ALZA研發(fā)的東莨菪堿透皮貼劑（商品名：Transderm scop），而后硝酸甘油、可樂(lè )定、硝異梨酯、雌二醇、炔諾酮、芬太尼、煙堿和酮貼片相繼上市。
  《中華人民共和國藥典》2020年版四部貼劑通則中關(guān)于貼劑和透皮貼劑的描述如下：貼劑系指原料藥物與適宜的材料制成的供貼敷在皮膚上的，可產(chǎn)生全身性或局部作用的一種薄片狀柔性制劑。貼劑可用于完整皮膚表面，也可用于有疾患或不完整的皮膚表面。其中用于完整皮膚表面能將藥物輸送透過(guò)皮膚進(jìn)入血液循環(huán)系統起全身作用的貼劑稱(chēng)為透皮貼劑。
  透皮貼劑已成為當前全球研發(fā)的熱點(diǎn)，適應癥主要集中在疼痛、嘔吐、哮喘、高血壓、阿爾茨海默病、成癮戒斷、重度抑郁癥、注意力缺陷多動(dòng)障礙、預防心絞痛、避孕及激素替代治療等領(lǐng)域。其劑型優(yōu)勢在于：可以避免肝臟首過(guò)作用及胃腸因素的干擾，可降低藥物吸收的波動(dòng)，減少用藥的個(gè)體差異；通過(guò)控制遞送速率實(shí)現預定時(shí)長(cháng)內持續的藥物釋放；還可用于睡眠、昏迷狀態(tài)下無(wú)法吞咽的患者，或嬰兒、老人等不易服藥的患者，并可根據需要隨時(shí)移除靈活給藥。
  由于人口老齡化以及慢性病患者對于更簡(jiǎn)單便捷給藥方式需求的增加，透皮貼劑依靠其獨特的劑型優(yōu)勢，具有越來(lái)越廣闊的市場(chǎng)前景。原研產(chǎn)品的專(zhuān)利到期后，開(kāi)發(fā)高質(zhì)量、安全、有效的仿制藥能使更多患者受益。
  透皮貼劑生物等效性試驗要求和操作難點(diǎn)
  我國目前尚未發(fā)布透皮貼片人體生物等效性試驗的相關(guān)指導原則。根據FDA頒布的透皮貼劑仿制評價(jià)指南及個(gè)藥BE指南，申辦單位除了需進(jìn)行以PK參數為評價(jià)指標的生物等效性研究外，還需對透皮貼劑的粘附性、刺激性、致敏性進(jìn)行評估。
  TDDS中藥物通過(guò)皮膚吸收是一個(gè)復雜的途徑，包括通過(guò)表皮、真皮的滲透和或通過(guò)汗腺、皮腺、毛囊等皮膚附屬物吸收。
  透皮貼劑通常由背襯層、活性層、接觸式膠黏劑以及在使用前移除的保護層組成，根據活性層的結構特點(diǎn)分為骨架型和儲庫型。無(wú)論哪種類(lèi)型，若不能保持在皮膚均勻附著(zhù)，如出現邊緣卷起甚至脫離皮膚時(shí)，透皮貼劑與皮膚接觸的表面積以及潛在的藥物輸送量都會(huì )減少，體內PK暴露量會(huì )隨之發(fā)生改變。因此，透皮貼劑的生物等效性試驗，除PK-BE外還需進(jìn)行粘附性評估。
  因此，影響透皮貼劑生物等效性試驗的因素復雜多樣，除與貼劑本身以及受試者生理因素有關(guān)外，也與試驗過(guò)程中環(huán)境的溫濕度、光照程度、貼敷部位及黏附性、受試者活動(dòng)量等有關(guān)。復雜的評價(jià)要求和影響因素，對透皮貼劑的生物等效性試驗設計和控制提出了較高要求。
  透皮貼劑BE經(jīng)驗優(yōu)勢

  截至目前，晶易醫藥已開(kāi)展了近1000項BE臨床項目，其中包括羅替高汀透皮貼劑、雌二醇透皮貼劑、格拉司瓊透皮貼劑、東莨菪堿透皮貼片等多個(gè)透皮貼劑品種的BE試驗。研究團隊已掌握了透皮貼劑BE試驗的關(guān)鍵要點(diǎn)，在項目開(kāi)展過(guò)程中摸索并建立了關(guān)于給藥、受試者管理、環(huán)境管理等一系列SOP，以確保項目順利進(jìn)行。

  參考文獻：
  [1]由春娜,宋宗華,張啟明,等.透皮貼劑仿制藥研發(fā)和監管考量[J].中國新藥雜志,2020,29(24):8.
  [2]孫華,梁大虎,李相鴻,等.透皮貼劑生物等效性研究的評價(jià)方法與實(shí)施要點(diǎn)[J].中國新藥雜志,2021,30(24):7.DOI:10.3969/j.issn.1003-3734.2021.24.009.